【写在前面】：本期推荐的是发表于PNAS(IF11.205）的一篇文章，中药青黛治疗溃疡性结肠炎但诱导肺动脉高，揭示芳烃受体对肺动脉高压的发病机制。（日本学者都用Qing-Dai，中国学者更应该用中文发音了吧）

　　【期刊简介】

　　【题目及作者信息】

　　Aryl hydrocarbon receptor is essential for the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension

　　肺动脉高压(PAH)是一种毁灭性疾病，以中小远端肺动脉动脉病变为特征，常伴有炎症细胞浸润。芳基烃受体(AHR)是一种核受体/转录因子，可解毒异种生物，调节多种免疫细胞的分化和功能。然而，AHR在PAH发病机制中的作用在很大程度上尚不清楚。在这里，我们探讨了AHR在PAH发病机制中的作用。PAH患者血清中AHR激动活性明显高于仙草百痛康志愿者，并与PAH的不良预后相关。用内源性AHR激动剂6-甲酰林多洛咔唑治疗大鼠，可出现严重肺动脉高压(PH)伴丛状样病变，而血管内皮生长因子受体2抑制剂治疗的SD大鼠则没有。使用CRISPR/Cas9系统产生的Ahr基因敲除(Ahr?/?)大鼠在SU5416/缺氧模型中没有产生PH值。含中药青黛的饮食联合缺氧导致Ahr+/+大鼠产生PH，而Ahr?/?大鼠无PH。RNA-seq分析、染色质免疫沉淀(ChIP)-seq分析、免疫组化分析，骨髓移植实验表明，激活几种炎症信号通路上调内皮细胞和外周血单个核细胞，导致浸润CD4+IL-21+T细胞和MRC1+巨噬细胞AHR-edeved的方式进入血管病变。综上所述，AHR在PAH的发生发展过程中起着至关重要的作用，而AHR信号通路是PAH的一个很有前途的治疗靶点。

　　图文摘要

　　【前言】

　　肺动脉高压(PAH)是一种毁灭性的疾病，其特征是小至中大小的远端肺动脉的动脉病变，与动脉肌肉化和丛状病变的形成有关。PAH的发病机制可能受到外部和内部环境因素的影响，包括感染、饮食、药物、污染物和体内平衡失衡，以及遗传背景、表观遗传因素和已存在的疾病。免疫反应可被外部和内部环境因素激活，导致血管疾病，如动脉硬化、血管炎和PAH，以及宿主防御、过敏和自身免疫性疾病。在PAH患者和PAH模型动物中，多种炎症信号分子升高。白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)α和IL-1β与人PAH预后有关。然而，环境因素与PAH通过炎症信号传导的致病机制之间的因果关系尚不明确。

　　最近的几项研究描述了用中药青黛治疗溃疡性结肠炎(UC)患者的药物诱导PAH的不良事件，该药物含有丰富的AHR激动剂。因此，我们推测AHR也参与了青黛诱导的PAH的发病机制。在这里，我们利用大鼠肺动脉高压(PH)模型和人类标本研究了AHR在PAH发生和进展中的作用。

　　【结果部分】

　　1.PAH患者血清中AHR激动活性上调，反映了PAH的严重程度。

　　2.内源性AHR配体FICZ诱导大鼠严重PH。

　　3.有效的VEGFR2抑制剂即使与缺氧联合使用，也不能在大鼠中诱导PH。

　　4.Ahr?/?大鼠在SuHx大鼠模型中对PH有抗性。

　　5.口服青黛诱导缺氧大鼠PH。

　　6.AHR的激活诱导SuHx大鼠内皮细胞炎症相关基因。

　　7.AHR诱导SuHx大鼠晚期血管病变中炎症信号的上调和CD4+IL-21+T细胞的积累。

　　8.AHR的激活诱导了SuHx大鼠PBMCs和清戴诱导的PAH的炎症相关基因。

　　9.在ECs和骨髓源性免疫细胞中的AHR信号通路都参与了PAH的发病机制。

　　( G ) Schematic illustration of development of PAH via AHR activation. This illustration was created using Servier Medical Art ( ) and BioRender ( ).

　　【结论与讨论】

　　我们发现，口服青黛的大鼠再现了在该药物治疗的难治性UC患者中观察到的PAH表型。在Ahr?/?大鼠中，青黛诱导的PH表型被消除，提示AHR是这种情况的原因。此外，我们认为靛红是青黛诱导的多环芳烃的病因化合物。靛红是青黛中含有的一种化合物，它是一种比靛蓝强50倍的AHR激动剂。除了靛红和靛蓝，青黛还含有其他几种未知物质。今后对青黛族化学成分的分析可能会导致对其他化学成分的AHR激动剂鉴定，参与青黛诱导的PAH。青黛诱导的PAH的低发病率可能与遗传背景或未知的环境因素有关。

　　总之，我们揭示了AHR信号通路在PAH的发生发展中起着至关重要的作用，并提出AHR可以作为PAH的治疗靶点和诊断标志物。

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